α干擾素的副作用常是可逆的，常見的副作用是注射數小時后患者出現感冒樣癥狀，如畏寒、發熱、乏力、頭痛、肢體疼痛、關節痛、肌肉痛、惡心、心悸等。多數病人發生在治療早期，繼續治療一段時間后會逐漸減輕。不能耐受這些副作用的病人，可在注射α干擾素后2～4小時用些解熱鎮痛劑對癥治療。也可將注射時間安排在晚上，以減輕癥狀。

其他可逆性的副反應如脫發等，停藥后會逐漸恢復正常，可暫時不作處理，一般都不必減量或延長注射間隔期，以免影響α干擾素的療效。

少數病人在長期注射后會出現外周白細胞和血小板一過性降低，一般停藥后可自行恢復。也可加用促血細胞升成藥對癥治療，并觀察血象的改變，必要時可暫停干擾素，恢復正常后再繼續使用。